Оскільки йдеться про генетичне захворювання, причини фенілкетонурії зводяться виключно до мутації гена. 12-ї хромосоми. Саме цей ген відповідає за певний фермент, який допомагає переробляти амінокислоту фенілаланін.
Фенілкетонурія є захворюванням з аутосомно-рецесивним характером спадкування. Це означає, що для розвитку клінічних ознак фенілкетонурії дитина повинна успадкувати за однією дефектною копією гена від обох батьків, які є гетерозиготними носіями мутантного гена.
Причина захворювання пов'язана з порушенням обміну незамінної амінокислоти фенілаланіну, що призводить до підвищення її рівня в крові, тканинах та біологічних рідинах. Надлишок фенілаланіну токсичний для нервової системи та при тривалому впливі викликає в ній незворотні дегенеративні зміни.
Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типу. Поширеність захворювання варіюється в різних групах населення.